Quatre ans ont passé. Peter, désormais adulte, vit seul et s'est volontairement effacé de la vie et des souvenirs de ses proches. Devenu un Spider-Man à plein temps dans un New York qui ne le reconnaît plus, il se consacre entièrement à la protection de la ville. Mais alors que les responsabilités s'intensifient, une mystérieuse transformation physique menace son existence, tandis qu'une nouvelle vague de crimes fait émerger l'un des ennemis les plus redoutables qu'il ait jamais affrontés.